淀粉樣肽β（Amyloid β，Aβ）是淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)β-和γ-分泌酶水解后產(chǎn)生的一種含有39-43個(gè)氨基酸的多肽?？捎啥喾N細(xì)胞產(chǎn)生，在血液、腦脊液和間質(zhì)液中循環(huán)。大腦中出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白斑塊，即細(xì)胞外的蛋白質(zhì)沉積物，是阿爾茨海默癥的一項(xiàng)主要標(biāo)志。這些斑塊是由單體 Aβ 自發(fā)聚集成可溶性 Aβ 低聚物形成的，后者聚集在一起會(huì)形成不溶性原纖維。它大部分與蛋白質(zhì)分子結(jié)合，少數(shù)以游離狀態(tài)存在。

圖片來(lái)源于?雜志期刊【柳葉刀/神經(jīng)】，僅供參考

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Aβ 的肽鏈由約 40~43 個(gè)氨基酸組成。在 N 末端和 C 末端分別發(fā)生幾種變異，老人斑積累的代表性物質(zhì) Aβ 包括由 40 個(gè)氨基酸組成且以 40 號(hào) Val 殘基結(jié)束的 Aβ40 和由 42 個(gè)氨基酸組成以 42 號(hào) Ala 殘基結(jié)束的 Aβ。由于 Aβ 1-42 多出的兩個(gè)氨基酸導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊并聚集的可能性更大，所以一般認(rèn)為 Aβ 1-42 的有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性。在人腦脊液中，Aβ1-40的含量是Aβ1-42的10倍。且在老人斑形成早期就已經(jīng)積累起來(lái)了。Aβ1-42毒性更強(qiáng)，更易聚集，形成Aβ沉淀的核心，引發(fā)神經(jīng)毒性作用。

Aβ三聚體x射線晶體結(jié)構(gòu)圖(圖源:Protein Data Bank)

Aβ 是由其前體蛋白 APP 切斷出來(lái)的肽鏈片段。APP 是 I 型單向膜貫通性蛋白質(zhì)，普遍存在于各個(gè)組織中。根據(jù)氨基酸剪接不同主要分為 695/751/770 三種氨基酸類(lèi)型，但在大腦中發(fā)現(xiàn)較多的是 695 氨基酸的 APP695。在健康的人腦脊髓液中也可檢測(cè)出 Aβ，它并不是 AD 病患者腦中病變產(chǎn)生的產(chǎn)物，而是 APP 正常代謝過(guò)程中產(chǎn)生、分泌的分子。Aβ 是通過(guò)對(duì) APP2 階段的剪切后產(chǎn)生的。首先，APP 的細(xì)胞外域被β-secretase切斷，細(xì)胞外域片段（sAPPβ）被分泌出來(lái)。然后γ-secretase切斷殘留在細(xì)胞膜的 APP 的 C 末端斷片（C99），并產(chǎn)生 Aβ 和 AICD。Aβ 的 C 末端變異是 γ-secretase 切斷時(shí)引起的，氨基酸切斷的部位不同，可以產(chǎn)生 Aβ37 到 Aβ49 等多種 Aβ。以前人們矚目于高產(chǎn)生量的 Aβ40，或聚集性毒性高的 Aβ42，APP 代謝過(guò)程中，除 Aβ 產(chǎn)生途徑外，還存在非 Aβ 產(chǎn)生途徑。非 Aβ 產(chǎn)生途徑也分為 2 個(gè)階段的剪切，第 2 階段的剪切酶同樣是 γ-secretase，但第 1 階段的剪切酶為α-secretase。α-secretase 是在 APP 上的 Aβ 內(nèi)域 16 號(hào) Lys 殘基和 17 號(hào) Leu 殘基間切斷的，產(chǎn)生的約 3kDa 的片段（p3）是缺失 Aβ N 末端域 16 氨基酸的多肽片段。神經(jīng)細(xì)胞中的ADAM10就是主要的 α-secretase。

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