轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β （TGF-β） 的最初發(fā)現(xiàn)是因?yàn)樗艽碳ご笫蟪衫w維細(xì)胞株的生長(zhǎng)。近三十年來，TGF-β得到了進(jìn)一步深入的研究，尤其是其在腫瘤微環(huán)境 （TME） 中的雙重作用，即被稱為“TGF-β悖論”，可為亦正亦邪的存在。

在早期腫瘤中，TGF-β通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。相反，到晚期，它通過調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換 （EMT） 、新血管生成、免疫逃避、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移等方面具有促進(jìn)腫瘤的作用。TGF-β作為一種免疫抑制細(xì)胞因子，通過不同的機(jī)制對(duì)免疫應(yīng)答具有廣泛的抑制作用。

臨床前或臨床試驗(yàn)中越來越多的數(shù)據(jù)表明，阻斷TGF-β信號(hào)是治療腫瘤的有效方法，它能減輕Treg介導(dǎo)的免疫抑制，增加T細(xì)胞毒性，促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤中心的滲透，從而引起強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫和腫瘤消退。 此外，阻斷TGF-β信號(hào) 增強(qiáng)了腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的反應(yīng) ，如抗程序性死亡受體1 （PD-1） 或PD-1配體 （PD-L1） 的抗體。

目前，TGF-β靶向劑已成為新的熱門研究方向，了解TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，了解TGF-β抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，對(duì)于腫瘤治療的療效和減少副作用至關(guān)重要。

TGF-β(transforming growth factor beta,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β），是一種多向性、多效性的細(xì)胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通過細(xì)胞表面的受體信號(hào)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的增值、分化、凋亡。對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的合成、創(chuàng)傷的修復(fù)、免疫功能等有重要的調(diào)節(jié)作用。

TGF-β有三種同分異構(gòu)體TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3：

TGF-β1:在腎臟的表達(dá)最多，分布于腎小球、腎小管，活性最強(qiáng)；

TGF-β2：只表達(dá)于腎小球旁器；

TGF-β3：分布與TGF-β1相似，但數(shù)量較少

新合成的TGF-β以非共價(jià)鍵與潛活性相關(guān)蛋白形成沒有活性的休眠復(fù)合體，儲(chǔ)存在血小板的α顆粒中。在強(qiáng)酸、 強(qiáng)堿、高溫、纖溶酶、組織蛋白酶作用下，TGF-β脫去潛活性相關(guān)蛋白而活化，與靶細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，從而發(fā)揮生物效應(yīng)。幾乎所有的組織細(xì)胞都有TGF-β受體，目前已知的受體有;TβR-Ⅰ型、TβR-Ⅱ型和TβR-Ⅲ型。其中，Ⅰ型和Ⅱ型受體參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，Ⅲ型受體不直接參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

TGF-β超家族成員

自從TGF-β1被發(fā)現(xiàn)以來，已有超過30個(gè)TGF-β超家族成員被鑒定和表征，它們?cè)诤铣伞⑿盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和功能方面具有共同點(diǎn)。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的相似性，TGF-β超家族分為TGF-β和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）亞家族。

通常，TGF-β亞家族包括TGF-βs、activins, Nodal，而BMP亞家族則含有BMP、生長(zhǎng)和分化因子（GDF）和抗Mullerian激素（AMH）。

哺乳動(dòng)物中存在三種高度同源的TGF-β亞型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。在TGF-β超家族中，TGF-β亞型的研究最為廣泛。根據(jù)癌癥基因組圖譜（TCGA）的數(shù)據(jù)，TGF-β1是大多數(shù)人類癌癥中表達(dá)最為普遍的亞型。此外，與TGF-β2和TGF-β3相比，TGF-β1的表達(dá)與TGF-β信號(hào)激活最密切相關(guān)。

TGF-β分泌與活化

TGF-β作為一種非活性前體合成的蛋白，需要活化才能發(fā)揮作用。TGF-β前體由三部分組成：一個(gè)信號(hào)肽，一個(gè)稱為潛伏相關(guān)肽（LAP）的N端長(zhǎng)前體，以及C端對(duì)應(yīng)于成熟細(xì)胞因子的短片段。在內(nèi)切酶Furin裂解后，通過二硫鍵連接的TGF-β同源二聚體與二硫鍵連接的LAP同源二聚體通過二硫鍵結(jié)合。

這種被稱為小潛伏復(fù)合物（SLC）的分子通常通過二硫鍵與潛在的TGF-β結(jié)合蛋白（LTBP）交聯(lián)，形成大潛伏復(fù)合物（LLC），與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的纖維蛋白相互作用，使?jié)摲腡GF-β穩(wěn)定儲(chǔ)存而不是進(jìn)一步激活。

此外，潛伏的TGF-β還可與Treg或巨噬細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白A為主的重復(fù)序列蛋白（GARP）和LRRC33結(jié)合。在LAP上的Arg-Gly-Asp（RGD）序列與整合素αvβ6或αvβ8相互作用后， TGF-β1和TGF-β3才從其潛伏復(fù)合物中變構(gòu)釋放。只有從潛伏復(fù)合物中釋放出來，TGF-β才能具有活性并激活其受體。

這種被稱為小潛伏復(fù)合物（SLC）的分子通常通過二硫鍵與潛在的TGF-β結(jié)合蛋白（LTBP）交聯(lián)，形成大潛伏復(fù)合物（LLC），與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的纖維蛋白相互作用，使?jié)摲腡GF-β穩(wěn)定儲(chǔ)存而不是進(jìn)一步激活。

此外，潛伏的TGF-β還可與Treg或巨噬細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白A為主的重復(fù)序列蛋白（GARP）和LRRC33結(jié)合。在LAP上的Arg-Gly-Asp（RGD）序列與整合素αvβ6或αvβ8相互作用后， TGF-β1和TGF-β3才從其潛伏復(fù)合物中變構(gòu)釋放。只有從潛伏復(fù)合物中釋放出來，TGF-β才能具有活性并激活其受體。

這也說明了為什么檢測(cè)TGF-β這個(gè)指標(biāo)時(shí)，第一步事先有個(gè)樣本活化的操作。