白介素-6

白細(xì)胞介素是非常重要的細(xì)胞因子家族，截至2022年，得到承認(rèn)的成員已達(dá)40個(gè)；它們?cè)诿庖呒?xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過(guò)程中均發(fā)揮重要作用，此外白細(xì)胞介素還參與機(jī)體的多種生理及病理反應(yīng)。

白細(xì)胞介素6(interleukin6, IL-6)是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的重要成員，在急性炎癥反應(yīng)中處于中心地位。白介素6于1980年由Weissenbach發(fā)現(xiàn)，是一種多功能細(xì)胞因子，在人體代謝、自身免疫細(xì)胞分化、疾病治療等方面都有重要作用。

IL-6結(jié)構(gòu)特性

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IL-6是小分子多肽，由四個(gè)α螺旋組成。分子量為19-28KD,具有184個(gè)氫基酸殘基，通常情況下以單體形式存在，等電點(diǎn)為5.0,有糖基化位點(diǎn)，?有兩個(gè)二硫鍵。編碼IL-6的基因位于染色體7P^15-21,包括4個(gè)內(nèi)含子與5個(gè)外顯子。

IL-6合成途徑

IL-6幾乎可以由所有的基質(zhì)細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生，如B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞等非淋巴細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞分泌。

IL-6表達(dá)的主要激活因子是IL-1b和腫瘤壞死因子(TNF-a),當(dāng)然IL-6的合成還有其他途徑促進(jìn)，如Toll樣受體、前列腺素、脂肪因子、應(yīng)激反應(yīng)和其他細(xì)胞因子。

白介素IL-6在傳染性炎癥的早期階段，由受到Toll樣受體刺激的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。在非感染性炎癥，如燒傷或外傷性損傷中，也可以由受到Toll樣受體刺激的細(xì)胞產(chǎn)生。這種急性IL-6表達(dá)通過(guò)刺激各種細(xì)胞群體在宿主防御中起著核心作用。

紫外線、輻射、活性氧、微生物、病毒及其他種類(lèi)的促炎因子等多種刺激均會(huì)促使IL-6合成增加。

白介素6信號(hào)傳導(dǎo)途徑

IL-6信號(hào)傳導(dǎo)主要有3種通路，即經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)、反式信號(hào)傳導(dǎo)和反式呈遞。

經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)

在經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)通路中，IL-6與其受體IL-6R結(jié)合，形成復(fù)合物，再與膜蛋白gp130結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)。IL-6R既以跨膜形式存在，也以可溶性形式存在。IL-6與這兩種形式結(jié)合，然后與gp130相互作用，觸發(fā)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)。

反式信號(hào)傳導(dǎo)

在反式信號(hào)傳導(dǎo)通路中，IL-6R以可溶形式(sIL-6R)存在。sIL-6R與IL-6結(jié)合的親和力與IL-6R相似，其結(jié)合復(fù)合物與gp130結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)。在 經(jīng)典信號(hào)通路中，很多細(xì)胞由于不表達(dá)IL-6R,而不能響應(yīng)IL-6信號(hào)，但是這類(lèi)細(xì)胞中有些可以被sIL-6R-IL-6的復(fù)合物刺激，響應(yīng)IL-6信號(hào)，引起細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。

反式呈遞

反式呈遞信號(hào)通路是前些年研究發(fā)現(xiàn)的，主要發(fā)生在提供IL-6信號(hào)的樹(shù)突細(xì)胞和接受IL-6的T細(xì)胞的抗原特異性相互作用。IL-6與樹(shù)突細(xì)胞內(nèi)的IL-6R結(jié)合后，被運(yùn)輸?shù)劫|(zhì)膜，識(shí)別T細(xì)胞并響應(yīng)gp130,使T細(xì)胞中的STAT3磷酸化，啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。

白介素6生物學(xué)活性

IL-6能夠促進(jìn)T細(xì)胞群體擴(kuò)增和活化以及B細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)急性期反應(yīng)，可以影響血管疾病、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、線粒體活動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)心理行為的激素樣屬性。此外，IL-6促進(jìn)破骨細(xì)胞和血管生成的分化、角化細(xì)胞和腎小球膜細(xì)胞的增殖、以及骨髓瘤和漿細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

對(duì)B淋巴細(xì)胞的作用：IL-6能誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化并產(chǎn)生抗體。B細(xì)胞在受到抗原刺激后活化，分化為IgM、IgG、ISA型抗體時(shí)，尤其需要IL-6參與。

對(duì)T淋巴細(xì)胞的作用：IL-6是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的終末輔助因子，可誘導(dǎo)CTL活性，使未成熟的胸腺細(xì)胞發(fā)育成CTL。IL-6也是T細(xì)胞活化因子，通過(guò)第二信使效應(yīng)還可誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)IL-2受體。

對(duì)肝細(xì)胞的作用：IL-6是急性期反應(yīng)蛋白強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，能在基因轉(zhuǎn)錄水平上誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)蛋白，其中以SAA和CRP增加尤為明顯。

對(duì)造血干細(xì)胞的作用：IL-6可與其他細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)早期骨髓干細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)血細(xì)胞分化，促進(jìn)其集落形成。

參與免疫異常疾病的發(fā)生：高丙種球蛋白血癥、心肌黏液瘤，膀胱癌，慢性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，等患者均伴有IL-6水平異常增高。

參與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展：心肌缺血、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、充血性心力衰竭、高血壓等患者均伴有IL-6水平異常增高。

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IL-6是機(jī)體受炎癥刺激后由T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，升高的IL-6可能存在雙重效應(yīng)：一方面作為一個(gè)信號(hào)調(diào)動(dòng)機(jī)體防御，對(duì)腫瘤壞死因子等引起的前炎癥反應(yīng)有分化和低調(diào)作用，另可誘導(dǎo)多形核白細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，使炎癥反應(yīng)得以正常消失；另一方面，可導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，促使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β),而TGF-β與損傷后免疫功能抑制有關(guān)。

IL-6臨床應(yīng)用

在《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專(zhuān)家共識(shí)》中指出：

在炎癥反應(yīng)中，IL-6的升高早于其他細(xì)胞因子，也早于CRP和PCT,而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，因此可用來(lái)輔助急性感染的早期診斷。

IL-6也可用來(lái)評(píng)價(jià)感染嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后，當(dāng)IL-6>1000ug/L時(shí)提示預(yù)后不良。

動(dòng)態(tài)觀察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的激戰(zhàn)和對(duì)治療的反應(yīng)。

IL-6、CRP和PCT的聯(lián)用

IL-6參與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展，其血液水平與炎癥、病毒感染、自身免疫疾病密切相關(guān)，它的變化比CRP和PCT更早。三者相比，IL-6敏感性高于PCT與CRP, 但它特異性差于PCT,而PCT與CRP正好彌補(bǔ)它的不足。

IL-6是SIRS/膿毒癥早期敏感性的預(yù)警指標(biāo)；PCT的峰值出現(xiàn)較晚，且半衰期較長(zhǎng)，是（細(xì)菌感染性）膿毒癥的特異性的確診指標(biāo)；CRP是輔助診斷指標(biāo)。三者聯(lián)合，持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膿毒癥高危人群，具有早期發(fā)現(xiàn)和早期治療的重要意義。

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